Contro un nemico sconosciuto le armi si affinano strada facendo. Fino ad appena un mese fa, tutto ciò che riguarda le terapie per COVID 19 veniva appreso sul campo. Giorno dopo giorno. Per il mondo scientifico, l’esperienza cinese e poi quella italiana, con i contribuiti delle prime autopsie, sono state un laboratorio di sperimentazione sulle possibilità di cure efficaci. A fare il punto sulla situazione i medici riuniti il 29 aprile in conferenza virtuale da Motore sanità (www.motoresanita.it).

Le informazioni dei clinici delineano innanzitutto un preciso decorso della malattia in 3 fasi distinte:

1. Una fase “Virale” iniziale, durante la quale il virus si moltiplica nelle cellule dell’ospite e che crea diversi sintomi come malessere generale, febbre e tosse. Se si riesce a bloccare Ia malattia in questa fase il decorso è assolutamente benigno. Fatto salvo la circostanza in cui il paziente addirittura può attraversare questa fase anche senza sintomi e conseguenze di alcun tipo (asintomatici o paucisintomatici).

2. Una fase “mista” (IIA e IIB) in cui oltre agli effetti diretti del virus sull’ospite, iniziano a manifestarsi gli effetti indotti dalla risposta immunitaria dell’ospite stesso. In questa fase infatti la malattia si sta diffondendo nell’ospite causando diverse conseguenze a livello polmonare, fra cui alterazioni di morfologia e funzionamento, con sintomi di polmonite che può successivamente aggravarsi dando inizio alla terza fase.

3. Una terza fase “infiammatoria” che può evolvere verso una situazione grave dominata da una violenta infiammazione immunitaria dovuta alle molte citochine pro-infiammatorie prodotte dal paziente stesso (per questo definita tempesta citochinica), che determina le conseguenze più pericolose. A questo punto i danni a livello polmonare locale e quelli a livello sistemico diventano importanti, con problemi di trombosi diffusa dei piccoli vasi arteriosi e venosi e lesioni polmonari permanenti (fibrosi polmonare), che possono portare alla morte il paziente in breve tempo.

A seconda della fase di malattia ecco le relative scelte terapeutiche, che mirano a obiettivi diversi:

• nella prima fase “Virale”le cure puntano prevalentemente al contenimento della crescita virale fino all’inizio della seconda (fase IIA in figura)
• nella seconda fase (fase IIB in figura)e terza fase “Infiammatoria” orientate all’obiettivo di contenere l’infiammazione violenta e le sue conseguenze.

Non conoscendo questa evoluzione si comprende il perché, nelle fasi iniziali della pandemia, ci siano stati molti pareri discordanti sugli effetti osservati delle diverse terapie.
In questo scenario la gestione del Covid all’interno dei team di cure strutturati diventa fondamentale, essendo dimostrato che scelte terapeutiche tempestive possono migliorare l’esito.

Ma l’agenzia italiana del farmaco (AIFA) pur comprendendo lo stato di emergenza, ha chiesto e chiede estrema prudenza in attesa dei risultati degli studi che a breve potrebbero portare evidenze e maggiori certezze. Per questo ha aperto una sessione dedicata a fornire indicazioni sulle terapie attualmente impiegate al di fuori delle sperimentazioni e commercializzate per altre indicazioni, fornendo i dati disponibili su prove di efficacia e sicurezza. E per fare chiarezza, attraverso la sua Commissione Tecnico Scientifica, ha predisposto delle schede di sintesi su ciò che si deve sapere sulle terapie COVID 19. Nello stesso formato, vengono all’opposto individuati i farmaci per cui è bene che l’utilizzo rimanga all’interno di sperimentazioni cliniche controllate.

(https://www.aifa.gov.it/aggiornamento-sui-farmaci-utilizzabili-per-il-trattamento-della-malattia-covid19)

In attesa di farmaci specifici antivirali che saranno la vera cura per Covid-19, riportiamo qui una breve sintesi di esperienze empiriche emerse dalla pratica clinica internazionale, sulle terapie attualmente disponibili:

1. Clorochina e Idrossiclorochina da utilizzare sia nei pazienti ospedalizzati, sia in quelli in isolamento domiciliare: negli studi di laboratorio essi hanno dimostrato di possedere un’attività contro i coronavirus che sembra confermarsi ampiamente nell’attuale impiego empirico. Fondamentale la prescrizione in base alle indicazioni del medico e delle avvertenze della scheda tecnica del farmaco.

2. Paracetamolo da utilizzare per il controllo della temperatura corporea. In caso di intolleranza uso di antinfiammatori (es° ibuprofene, Ketoprofene o altri), da utilizzare alla dose minima efficace per il periodo più breve possibile. Fondamentale la prescrizione in base alle indicazioni del medico e delle avvertenze della scheda tecnica del farmaco.

3. Eparine a basso peso molecolare da utilizzare per la profilassi del tromboembolismo venoso per tutti i pazienti a rischio tromboembolico con COVID-19 (in particolare se immobilizzati in terapia intensiva o anziani allettati). Fondamentale la prescrizione in base alle indicazioni del medico e delle avvertenze della scheda tecnica del farmaco.

4. Corticosteroidi (metilprednisolone) da utilizzare solo in pazienti con sintomi da deficit surrenale o in condizioni cliniche selezionate (in fase 2° o 3°). Fondamentale la prescrizione in base alle indicazioni del medico e delle avvertenze della scheda tecnica del farmaco.

5. Antibiotici (betalattamici) da utilizzare solo nei casi in cui vi sia una sovrainfezione batterica accertata che non è infrequente (polmonite da pneumococco o stafilococco). Fondamentale la prescrizione in base alle indicazioni del medico e delle avvertenze della scheda tecnica del farmaco.

6. Gli Antivirali disponibili (lopinavir/ritonavir, darunavir/ritonavir o darunavir/cobicistat) non sembrano dare risultati allo stato attuale anche se questo potrebbe dipendere dal fatto che ad oggi sono stati utilizzati forse in fase troppo avanzata di malattia. Comunque gravati da importanti eventi avversi. Fondamentale la prescrizione in base alle indicazioni del medico (solo specialista) e delle avvertenze della scheda tecnica del farmaco.

7. I farmaci biologici ad azione anti-infiammatoria (Tocilizumab, Sarilumab, Anakirna, Emapalumab) hanno indicazione in un trattamento precoce di pazienti con in fase 2-3 (attenta valutazione di persistenza infiammatoria nei pazienti in ventilazione meccanica o infezioni non controllate). Sono farmaci ad utilizzo ospedaliero quindi la prescrizione avverrà in base alle indicazioni del medico e delle avvertenze della scheda tecnica del farmaco. Nel caso non si possa disporre di Tocilizumab nella formulazione endovenosa, c’è la possibilità di utilizzo della formulazione sottocute seppure con poca esperienza d’impiego ad oggi.

8. Sperimentazioni su un possibile utilizzo della Colchicina sono partite da pochi giorni.

9. Sperimentazioni su un possibile utilizzo di anticorpi monoclonali sono partite con molte aspettative.

La parola agli esperti: come hanno vissuto le prime fasi dell’epidemia 

Cominciamo da Padova, esperienza pilota per il Veneto che ha messo a punto un modello risultato efficacie per contenere l’epidemia. “Con l’imminente arrivo del Covid-19, la prima cosa che abbiamo fatto è stato mettere a punto un test diagnostico con l’azienda – spiega Andrea Crisanti, direttore del Laboratorio di Microbiologia e Virologia dell’azienda ospedaliera universitaria di Padova - e quando ci sono stati i primi casi abbiamo messo subito in sicurezza l’ospedale di Padova: se fosse diventato un focolaio di contagio avremmo messo a rischio tutto il Veneto”. La messa in sicurezza dell’ospedale è avvenuta a diversi livelli: personale sanitario, pazienti che arrivavano al pronto soccorso per qualsiasi causa e quelli che arrivavano con una sintomatologia clinica che faceva pensare fossero affetti da Covid-19. “Abbiamo fatto il test a tutti i pazienti che sono passati dal pronto soccorso – conclude Crisanti - per vedere se fossero anche affetti da Covid-19: ci siamo subito resi conto, infatti, che c’era una percentuale alta di pazienti asintomatici”.

Contro Covid 19 ancora non esistono cure efficaci, osserva Massimo Andreoni, direttore UOC Malattie Infettive, Policlinico Tor Vergata di Roma: “Tutti i trial farmacologici che sono stati utilizzati oggi non sono ancora in nessun modo risolutivi. Sono stati utilizzati una quantità di farmaci enormi – afferma Andreoni - e alcuni sono stati anche fallimentari, mentre altri hanno dato risultati scarsi. Qualche farmaco è stato testato in vitro, altri dal vivo, ma al momento non posso dichiarare che ci sia un farmaco risolutivo nella cura del Covid-19”. Il virus è mutato, osserva ancora Andreoni -: esistono degli studi che lo dimostrano, ma non è mutato in maniera significativa fortunatamente, soprattutto per la messa a punto del vaccino. Non sembra essere la mutazione la causa del calo dei morti e degli infetti”.

Un giudizio insufficiente sui farmaci antivirali arriva da Gioacchino Angarano, ordinario di Malattie Infettive all’Università degli Studi di Bari, Direttore UO Malattie Infettive dell’Azienda Ospedaliera “Ospedale Policlinico Consorziale” di Bari. “Le ancora insufficienti conoscenze – spiega Angarano - rendono difficile giungere a una posizione comune sui singoli farmaci da utilizzare, ma è risultato evidente dalla prima conferenza che i farmaci antivirali disponibili sono ampiamente insufficienti, mentre la terapia antinfiammatoria può risultare più efficace se effettuata con il giusto timing”.

A proposito dell’Idrossiclorochina, Matteo Bassetti, direttore dell’Unità Operativa Clinica Malattie Infettive Ospedale Policlinico San Martino di Genova, esprime qualche scetticismo. “Sulle ali dell'entusiasmo nato da alcuni studi francesi abbiamo somministrato a tutti questo farmaco – afferma Bassetti - però francamente oggi mi sento più riluttante sull'utilizzo per tutti i pazienti, se non all'interno di protocolli clinici ben delineati e/o progetti di ricerca. Ad esempio, stiamo iniziando uno studio per conto dell'OMS e quindi potremo vedere, se ci sarà o meno un beneficio nell’usare l’Idrossiclorochina”. Una novità a Genova arriva sul fronte dell’esenzione ticket. “Abbiamo proposto alla Regione Liguria, che ha accettato, un’esenzione per tutti i soggetti affetti da Covid 19 che devono tornare in ospedale. In fase di follow up questi pazienti dovranno recarsi più volte in ospedale per tutta una serie di accertamenti e noi abbiamo proposto che per 1anno i pazienti liguri non paghino il ticket, anche perché il pacchetto di esami arriverebbe a costare centinaia di euro e sarebbe importante che questa esenzione fosse attuata in tutta Italia”. 

Francesco Menichetti, ordinario di Malattie Infettive all’Università di Pisa, Presidente GISA (Gruppo Italiano per la Stewardship Antimicrobica) e Direttore U.O.C. Malattie Infettive, AOUP - Ospedale Cisanello. “Oggi contro il COVID-19 non esiste una terapia che abbia mostrato sicura efficacia dichiara Menichetti -. Il livello di evidenza prodotto dalle numerose pubblicazioni è infatti modesto, trattandosi per lo più di esperienze preliminari, raccolte casistiche e studi non controllati. Questo impone che qualunque iniziativa terapeutica si intenda adottare per ogni singolo paziente (es: idrossiclorochina, azitromicina, lopinavir-titonavir, eparina, tocilizumab, baricitinib, altri monoclonali, steroidi, plasmaterapia) debba rigorosamente avvenire arruolandoli all’interno di studi prospettici, randomizzati e controllati, perché sono i soli in grado di produrre la necessaria evidenza”. 

Infine, Valentina Solfrini, del Servizio Assistenza Territoriale, Area Farmaci e Dispositivi Medici, Regione Emilia-Romagna, invita alla cautela: “Epidemiologi, infettivologi e responsabili dell’organizzazione dei servizi sanitari sono d’accordo sul fatto che non ci siano certezze sull’efficacia dei trattamenti – dichiara - e che debba prevalere un atteggiamento di prudenza nei confronti delle scelte terapeutiche. È molto importante promuovere la partecipazione di studi clinici, considerando comunque le opzioni terapeutiche che sono state giudicate ammissibili dall’AIFA e autorizzate dal Ministero della Salute. È necessario un atteggiamento di prudenza a tutela dei pazienti che è stato condiviso da tutti gli infettivologi e i responsabili dei servizi che hanno partecipato a questo appuntamento”.

“L’iniziativa Terapie Covid Consensus Conference è nata per l’esigenza di avere notizie dai maggiori esperti che si sono riuniti per parlare di terapie per combattere il Covid 19 – conclude Giulia Gioda, presidente di Motore Sanità - . Riteniamo che in questo periodo di crisi ognuno debba dare il proprio contributo: per questo motivo abbiamo messo gratuitamente a disposizione la nostra capacità di aggregare competenze diverse. Altre quattro conferenze sono in programma nel mese di maggio”.

Ecco le sperimentazioni autorizzate da AIFA

22/04/2020 - BARCIVID – Studio sull’utilizzo di baricitinib

22/04/2020 - INHIXACOVID – Studio sull’utilizzo di enoxaparina

20/04/2020 - ColCOVID – Studio sull’utilizzo di colchicina

11/04/2020 - COLVID-19 – Studio randomizzato sull’utilizzo di colchicina

08/04/2020 - Hydro-Stop - somministrazione precoce di idrossiclorochina - ASUR-AV5 Ascoli Piceno

30/03/2020 - Tocilizumab 2020-001154-22 (tocilizumab) - F. Hoffmann-La Roche Ltd. -

27/03/2020 - RCT-TCZ-COVID-19 (tocilizumab) - AUSL – IRCSS di Reggio Emilia

26/03/2020 - Sarilumab COVID-19 (sarilumab) - Sanofi-Aventis Recherche & Développement

25/03/2020 - Sobi.IMMUNO-101 (emapalumab/ anakinra) - SOBI

22/03/2020 - TOCIVID-19 (tocilizumab) - Istituto Nazionale Tumori, IRCSS, Fondazione G. Pascale di Napoli

11/03/2020 - GS-US-540-5773 (remdesivir) - Gilead

11/03/2020 - GS-US-540-5774 (remdesivir) – Gilead

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