I dati dello studio di fase 3, presentati al congresso dell’European Hematology Association (EHA) 2021 come “late breaking abstract” dimostrano che la terapia di combinazione ibrutinib più venetoclax a durata fissa, per via orale, determina una maggior sopravvivenza libera da malattia in pazienti con leucemia linfatica cronica precedentemente non trattati.

Lo studio GLOW di fase 3, presentato da Janssen all'EHA, ha valutato la terapia ibrutinib più venetoclax (I+V), rispetto alla terapia clorambucile più obinutuzumab (Clb+O) per il trattamento in prima linea di pazienti anziani o unfit con leucemia linfatica cronica (LLC). La terapia I+V per via orale, una volta al giorno, si è rivelata superiore in termini di sopravvivenza libera da progressione (PFS) rispetto alla Clb+O; inoltre, I+V ha migliorato significativamente la profondità e la durata della remissione.

Con I+V, l'85 per cento dei pazienti ha mantenuto la malattia minima residua non rilevabile (uMRD) nel sangue periferico (PB) per un anno dopo la fine del trattamento. Il profilo di sicurezza e tollerabilità di I+V è stato in linea con i profili di sicurezza conosciuti di ibrutinib e venetoclax e per il trattamento della LLC nella popolazione anziana con comorbidità.

“Nello studio GLOW sono stati combinati due trattamenti molto attivi per i tumori ematologici, per creare un regime terapeutico complementare con la speranza che le risposte profonde ottenute possano mantenere i pazienti in remissione senza necessità di trattamento”, spiega Arnon Kater, M.D., Ph.D., deputy head of haematology, University of Amsterdam Faculty of Medicine. “I dati dello studio hanno mostrato che ibrutinib in combinazione con venetoclax - somministrato per via orale, una volta al giorno, a durata fissa - ha superato un regime standard di chemio-immunoterapia in pazienti anziani o unfit, dando una chiara indicazione del fatto che questo trattamento ha il potenziale di migliorare la profondità della risposta e, quindi, estende il tempo alla progressione rispetto alla terapia standard”.

Nel dettaglio, lo studio GLOW ha valutato l'efficacia e la sicurezza di I+V, in prima linea a durata fissa, rispetto a Clb+O in pazienti anziani con LLC o in pazienti di età compresa tra i 18 e i 64 anni, classificati unfit per via di un indice di comorbidità CIRS (cumulative illness rating scale) superiore a sei o clearance della creatinina inferiore a 70 mL/min. L'indice di comorbidità CIRS indica, tramite un punteggio, lo stato di salute del paziente valutando la presenza di comorbidità, correlate o meno alla LLC, indicando lo stato di salute del paziente. Dallo studio sono stati esclusi i pazienti con delezione p17 o mutazioni TP53. I pazienti sono stati randomizzati a uno dei due diversi trattamenti in esame in base allo stato mutazionale del gene della regione variabile della catena pesante dell'immunoglobulina (IgHV) e allo stato della delezione 11q. I pazienti nel braccio I+V hanno ricevuto tre cicli di terapia lead-in di ibrutinib seguiti da 12 cicli di terapia combinata, tutti i pazienti hanno interrotto il trattamento indipendentemente dallo stato della malattia minima residua (MRD). Nello studio, 106 pazienti hanno ricevuto I+V e 105 hanno ricevuto Clb+O (N=211; età mediana 71 anni).

A un follow-up mediano di 27,7 mesi, la sopravvivenza libera da progressione (PFS), valutata da un comitato di revisione indipendente (IRC), era superiore con la terapia I+V a durata fissa rispetto a Clb+O (Hazard Ratio [HR] 0,216, intervallo di confidenza [IC] al 95 per cento, 0,131-0,357; p<0,0001); il miglioramento della PFS in relazione al trattamento con I+V è stato osservato nei sottogruppi predefiniti, che includevano i pazienti più anziani e quelli unfit. Per il gruppo I+V la PFS mediana non è stata raggiunta e per Clb+O è stata di 21 mesi (IC 95 per cento, 16,6-24,7). A tre mesi dalla fine del trattamento (EOT+3), il tasso di uMRD era significativamente più alto per I+V rispetto a Clb+O nel midollo osseo (51,9 per cento vs 17,1 per cento; p<0,0001) e nel sangue periferico (54,7 per cento vs 39,0 per cento; p=0,0001). Secondo la valutazione IRC, i tassi di risposta completa (CR) (compresa la risposta completa con recupero ematologico incompleto) erano significativamente più alti per I+V a durata fissa rispetto a Clb+O (38,7 per cento vs 11,4 per cento; p<0,0001).

Le risposte con I+V a durata fissa sono state persistenti dopo la fine del trattamento (EOT); l'84,5 per cento (49/58) dei pazienti ha mantenuto la uMRD del sangue periferico da EOT+3 a EOT+12 mesi. Per questo motivo, con un follow-up mediano di 27,7 mesi, il periodo di tempo alla successiva terapia antitumorale è risultato più esteso con I+V rispetto a Clb+O (HR 0,143 [IC 95 per cento, 0,05-0,41]).

Gli eventi avversi (AE) di grado 3 o superiore più comuni per il trattamento con I+V a durata fissa sono stati neutropenia/riduzione della conta dei neutrofili (34,9 per cento), infezioni (17 per cento), diarrea (10,4 per cento); per il trattamento con Clb+O sono stati neutropenia/riduzione della conta dei neutrofili (49,5 per cento), trombocitopenia (20 per cento) e infezioni (11,4 per cento). I decessi durante il trattamento si sono verificati in sette pazienti con I+V a durata fissa e in due pazienti con Clb+O. Al momento dell'analisi, i dati di sopravvivenza globale erano non valutabili; si contavano undici morti nel braccio I+V a durata fissa e dodici nel braccio Clb+O.

Lo studio GLOW è parte di un programma di sviluppo globale per valutare il potenziale della terapia con ibrutinib a durata fissa in pazienti con LLC precedentemente non trattati, che comprende anche la coorte a durata fissa dallo studio di fase 2 CAPTIVATE presentato all’American Society of Clinical Oncology 2021.

“Ibrutinib e venetoclax hanno meccanismi d'azione complementari e, sulla base dei promettenti risultati degli studi CAPTIVATE e GLOW, dimostrano che questo regime può fornire un trattamento efficace e flessibile per i pazienti con LLC che cercano un'opzione terapeutica a durata fissa”, afferma Craig Tendler, M.D., Vice President, Late Development and Global Medical Affairs, Oncology, Janssen Research & Development, LLC. "Considerando entrambi gli studi, più di 400 pazienti, appartenenti a diverse classi di età e di stato fisico dei pazienti con LLC che necessitano una terapia in prima linea, sono stati trattati con ibrutinib in combinazione con venetoclax per una durata limitata nel tempo, dimostrando l'efficacia di ibrutinib in questo regime".

Ibrutinib
Ibrutinib è stato il primo antitumorale della classe degli inibitori della Bruton tirosin-chinasi (BTK) somministrato per via orale, sviluppato e commercializzato da Janssen Biotech, Inc. e Pharmacyclics LLC, una società di AbbVie. Agisce bloccando la BTK, una proteina dell’organismo che favorisce la maturazione dei linfociti e la produzione di anticorpi, ma che nel contempo permette alle cellule cancerose di crescere e diffondersi. Bloccando questa proteina, ibrutinib aiuta l’eliminazione dei linfociti B anormali da linfonodi, midollo osseo e altri organi.
Ibrutinib è stato approvato dalla commissione europea (EC) nel 2014, e le indicazioni approvate ad oggi a livello europeo sono: 

• in monoterapia o in combinazione con obinutuzumab per il trattamento di pazienti adulti con leucemia linfocitica cronica (LLC) precedentemente non trattata;
• in monoterapia o in associazione a bendamustina e rituximab (BR) per il trattamento di pazienti adulti con LLC che hanno ricevuto almeno una precedente terapia;
• in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con linfoma mantellare (MCL) recidivato o refrattario;
• in monoterapia per il trattamento di pazienti adulti con macroglobulinemia di Waldenström (WM) che hanno ricevuto almeno una precedente terapia, o in prima linea per i pazienti per i quali una chemio-immunoterapia non è appropriata;
• in combinazione con rituximab per il trattamento di pazienti adulti con WM.

Ibrutinib è approvato in più di 100 paesi e, ad oggi, è stato utilizzato per trattare più di 230.000 pazienti in tutto il mondo. Ibrutinib ha dimostrato benefici in termini di sopravvivenza globale in tre studi clinici sulla LLC, con una durata della risposta che persiste fino a 8 anni, e più di sette pazienti su dieci vivi e senza progressione della malattia dopo sei anni e mezzo.⁹ Ibrutinib ha dimostrato di mediare il ripristino immunitario a breve e nel lungo termine.
Ibrutinib ha più di 150 studi clinici attivi per diversi tumori del sangue e altre malattie gravi. Per un elenco completo degli effetti collaterali e per informazioni su dosaggio e somministrazione, controindicazioni e altre precauzioni nell'uso di ibrutinib, consultare il Riassunto delle Caratteristiche del Prodotto.

Leucemia Linfocitica Cronica (LLC)
La leucemia linfocitica cronica (LLC) è un tumore del sangue a crescita lenta dei globuli bianchi. L'incidenza complessiva in Europa è di circa 4,92 casi per 100.000 persone all'anno ed è circa 1,5 volte più comune negli uomini che nelle donne. È prevalentemente una malattia che colpisce gli anziani, con un'età media di 72 anni alla diagnosi.
La malattia col tempo progredisce nella maggior parte dei pazienti che si trovano ad affrontare un minor numero di opzioni terapeutiche a ogni ricaduta. Ai pazienti vengono spesso prescritte più linee di terapia quando ricadono o diventano resistenti ai trattamenti.

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